欧阳玉秀医生的科普号

拿着结直肠癌的肠镜结果，记得朋友的表姐的同学在医院上班，该不该找他，医生三言两语将我打发，回家是着百度越查越不知所云，不同的医生有不同的说法，我该信谁？ 别急，先查看最强结直肠癌攻略，关注我。 有一个病人，得了癌，不是结直肠癌，初诊后手术，术后因周围转移淋巴结多外科医生叫他过来做术后辅助放化疗，来咨询了会，然后面露难色，说家里没有钱，不管我怎么晓之于情，动之于理，最终还是找了个借口偷溜了。 一年后进食精神差，回来，肝肺多发转移了。 他告诉我可以把房子卖了，他想活命。 我跟他说，现在别卖了，你要卖房子，一年前就应该卖。（敲黑板：不是结直肠癌。结直肠癌肝或肺多发转移该卖还要卖） 经常有病人说，听三姑六婆说，做放化疗副作用很大，很伤身体的。我密切复查，一发现复发转移了马上再做。首先，宁愿听三姑六婆也不听你的医生的专业意见就智商欠费了，其实，局部肿块再大也是局部，转移病灶再小也是转移。在很多癌种来说，直接就是有命和没命的区别。（敲黑板：这个非常重要！） 初始治疗时别给局部10几厘米的肿块吓住了，只要不转移，不怕，外科医生可以把它包起来一锅端了，很多部位放疗也完全可以做到跟手术媲美之功效。术前术后再搞辅助放化疗敲敲打打缝缝补补，完事，定期复查。 记得曾有位老师说，医生最大的医德就是医术，深已为然！ 治疗肿瘤过程，最大的副作用就是肿瘤不受控！只要肿瘤受控，化疗下来病人也是越打越精神。 第一次没搞彻底，再长出来的都不是善茬的后代，个个长得凶神恶煞，而且容易对治疗没啥反应，一副死猪不怕开水烫的烂仔样。 “复发”和“转移”是癌症诊断里最可怕的字眼。当然如果没有“癌”这个关键字，别的抄写十遍也不怕。 所以，答案是：得了癌症，只有一笔有限的钱，用在第一次治疗上！该做放疗做放疗，该做手术做手术，该做化疗做化疗。不能省不能等。但素。。。然鹅。。。 这篇文章问的是得了结直肠癌，有一笔有限的钱，该用在哪里？跟所有癌症一样，第一次就要赶尽杀绝，斩草除根，不能让它谱写后续的江湖恩怨情仇，长江后浪推前浪。但是结直肠癌即使后续肝转移、肺转移治疗的目标也是奔着无瘤状态去的，也是有机会长期生存的。 所以，答案是：得了结直癌，只有一小笔有限的钱第一次治疗是肯定不能省的，但是是不一定够的，还得要再努力多挣钱，该卖房随时还是得卖。是不幸，也是幸运。 因为，跟绝大多数实体瘤不同，结直肠癌肝、肺转移了还是有希望的

性和盆腔放疗盆腔放疗常常影响女性患者的性生活。卵巢接受大剂量的放射治疗，可使其失去功能。有时这是暂时的，但常常是永久的。如果患者已经过了更年期，这种影响可能不太明显。但如果她没过更年期，这种影响会很明显，会很快出现潮热和阴道干涩等更年期表现。年轻女性接受小剂量的盆腔放射治疗，例如何杰金氏病放射治疗，随着卵巢功能的恢复可以再次出现月经。但接受大剂量盆腔治疗的患者，如宫颈癌的患者，放射损伤一般是永久的。接受了盆腔放射治疗的患者一般不再有生育能力，但不管接受的放射剂量有多大，50岁以下的患者在停用避孕措施时应和医生咨询，因为她们仍有怀孕的可能。放疗期间照射部位的组织会变红和肿胀，看上去像太阳灼伤。治疗期间阴道会变的敏感，并且会持续到治疗后几个星期。随着炎症愈合，疤痕可以出现。随着阴道壁纤维化阴道变窄，这意味着阴道不能在性交和性兴奋时正常的扩展。女性患者在接受盆腔放射治疗可能出现阴道变短变窄。为了预防阴道疤痕出现而产生的这种情况，需要至少每周3-4次的性交或使用阴道扩张器。阴道扩张器是一个用于扩展阴道的塑料或橡胶棒，可以用大小适宜的人工阴茎代替。即使患者不希望继续保持性生活，为治疗后的妇科检查使用阴道扩张器使阴道保持正常的大小也是必要的，因为放疗后的妇科检查是随访很重要的一部分。放射性的阴道损伤可以使阴道内膜变的脆弱易损。许多女性会发现在性交时会有少量出血，但不感到疼痛。极少数女性会发生溃疡和疼痛。这可能需要几个月的时间才能痊愈。在盆腔放疗期间可以有性生活吗？只要盆腔肿瘤没有导致明显的出血，即使盆腔放疗期间也可以有性生活。外生殖器和阴道对性刺激的敏感程度和治疗前没有太多区别。除非出现性交痛或性刺激疼痛，一般仍然可以达到性高潮。在盆腔放疗期间的性生活应按照医生的指示。如果你使用体外放射源进行盆腔放疗，不要担心你的配偶会受到放射危害，因为你接受放射治疗后并不会从你体内有放射线发出而影响周围的人。有些女性患者接受内源性放射治疗，既放射源被放在膀胱、子宫、或阴道内几天。这种情况下治疗期间的性生活是不被允许的。但当治疗结束放射源被取出后，不再有放射线发出。

v\:* {behavior:url(#default#VML);}o\:* {behavior:url(#default#VML);}w\:* {behavior:url(#default#VML);}.shape {behavior:url(#default#VML);}前言：折翼的天使希望何在2006年，美国新发癌症患者有约140万，其中有近70万是女性。在这些女性患者中，8%的人年龄在40岁以下[1]。据估计，15岁以下的儿童当中，癌症的发生率约为13/100,000，其中45%的病例为白血病及淋巴瘤，20%为颅脑及脊髓肿瘤，8%为神经母细胞瘤，8%为软组织肿瘤，7%为肾母细胞瘤，3%为视网膜母细胞瘤，9%为其他少见的肿瘤病例[2]。到2010年为止，在世界成年人口中，每250个人里就有1人曾是未成年的癌症患者[3]。直至今日，放疗、化疗仍是癌症治疗的两大中流砥柱，其发展大大延长了许多肿瘤患者的生存期。据文献报道，目前血液系统恶性肿瘤的5年生存期已超过80%[4]，儿童及青少年恶性肿瘤的生存率也达到了70-95%[5]。然而， 在癌症治愈后，面对这些患者的是癌症治疗的后遗症，其中包括卵巢功能下降，甚至是卵巢早衰。由于目前对卵巢早衰尚无治疗的方法，年轻的女性癌症康复患者虽然挽回了自己的生命，却常常永远失去孕育自己下一代的机会，而且机体衰老加速，面对和绝经后妇女同样的健康挑战。2007年的一项报道指出，在20-39岁的日本女性当中，约有1%的人是癌症康复者，并因接受癌症治疗而导致生育力的丧失[6]。对这些患者来说，生命虽然得到延续，但人生却留下了永远的遗憾。 除了肿瘤患者，因各种结缔组织病（如系统性红斑狼疮、白塞氏病、韦格纳肉芽肿、风湿性关节炎）、血液系统疾病（如再生障碍性贫血、镰刀形红细胞病以及接受自体或异体骨髓移植者）、神经系统疾病（如多发性硬化等）而需要服用环磷酰胺等化疗药物，甚至是接受放疗的患者，同样面临着卵巢早衰的危险。一刀双刃——放化疗后，幸存的生命为何残缺 化疗及放疗分别对生殖细胞有着强大的毒性，而且风险随着剂量以及患者年龄的增大而相应增高。卵子对放疗尤为敏感，据估计，2Gy以下的放射剂量即足以破坏整个卵泡池中一半的卵细胞[7]。一旦将放、化疗联用，卵巢功能受损或衰竭的风险可达100%。即使这些患者在疗程结束后能恢复规律的月经，研究表明，她们的卵巢体积、窦卵泡数以及在IVF中卵巢对超促排卵药物的反应仍然会明显地下降，绝经年龄也将提前[2,8]。换言之，在曾接受放、化疗的肿瘤康复患者中，即使月经恢复规律，也不能排除之后发生卵巢早衰的可能。肿瘤治疗所导致的卵巢储备受损之所以与年龄有着如此紧密的联系，是因为卵巢皮质中的卵泡损失本身有其固定的生理规律。从卵巢体积的变化来看，30岁以下的女性卵巢平均体积大致在10ml，31-35岁时卵巢体积即下降至8.3ml左右，36-40岁时，卵巢平均体积仅为6.85ml[9]。卵巢体积的变化提示着其中始基卵泡储备的不断下降。根据著名的Faddy- Gosden卵巢储备下降数学模型的估计，女性卵巢中的始基卵泡数自于20周胎龄达到高峰后即持续下降，而且一旦卵巢中储备的始基卵泡数下降至25000个，下降的速率将陡然增加；12-14年后，当始基卵泡数下降至1000枚左右时，女性即进入围绝经期。多数生育力正常的女性会在35岁左右达到25000枚始基卵泡的临界点，因此生育力的转折点也发生在35岁。因此，如果女性由于各种原因接受手术、放疗或化疗，从而导致卵巢中的窦卵泡数提前下降至25000枚或以下，她便将提前进入到生育力快速下滑的轨道[10]。 不同部位的放疗影响卵巢储备及功能的机制并不一致。盆腔及脊髓的放疗由于直接照射卵巢，可直接导致卵巢中各级卵泡的凋亡。如果定义能使97.5%的病人在接受治疗后短期内即发生卵巢早衰的分次放疗总剂量为“有效绝育剂量”，这一界值在新生女婴中为20.3Gy，10岁女童为18.4Gy，20岁女性为16.5Gy，而30岁女性的界值仅为14.3Gy[8]。 颅脑部位的放疗通过影响下丘脑-垂体-卵巢轴的活动而间接影响卵巢功能。经过剂量为35-45Gy的颅脑放射后，癌症患者循环中的促性腺激素以及性激素水平将下降[11]，对这部分患者，补充外源性的GnRHa或促性腺激素，可能有助于改善其妊娠结局[12]。 除了性腺，可能因放疗受损的还包括子宫。幼年以及青春期的盆腹腔放疗可能导致子宫基层伸展性以及血管结构的损伤，从而导致自然流产以及胎儿宫内生长受限发生率的上升[13]。图1 Faddy-Gosden卵巢储备变化模型(引自Wallace WH et al., Lancet Oncol 2005) 图中显示患儿在10.5岁时接受骨髓移植前的大剂量全身放疗（放射剂量14.4 Gy）后，仅剩余0.56%的卵子储备，并于13岁时进入绝经期。 图2. 中孕期胎儿及成年女性卵巢始基卵泡数对比。上图显示孕21周的胎儿卵巢组织切片，卵巢组织中包含处于各个发育阶段的卵泡。箭头所示是两个始基卵泡。下图显示23岁成年女性的卵巢皮质切片，可见始基卵泡数较胎儿期明显减少。(引自Wallace WH et al., Lancet Oncol 2005) 表1 儿童及青春期常见恶性肿瘤治疗后生育力受损的风险评估 (引自Wallace WH et al., Lancet Oncol 2005) 低风险 (<20%) 急性淋巴细胞白血病（ALL） 肾母细胞瘤（Wilm's Tumour） 软组织肉瘤（I期） 生殖细胞肿瘤（在保存生殖细胞或性腺，并且不进行放疗的前提下） 视网膜母细胞瘤 脑肿瘤：仅进行手术治疗，或接受放射剂量<24Gy的放疗 中等风险 (20-80%) 急性髓系白血病（AML） 肝母细胞瘤 骨肉瘤 尤文肉瘤（II或III期） 神经母细胞瘤 非霍奇金淋巴瘤（NHL） 霍奇金病（因耐药而须更换治疗方案者） 脑肿瘤：进行颅脑、脊髓放疗，颅脑照射剂量>24Gy 高风险 (>80%) 全身放疗 盆腔局部放疗 骨髓移植前的大剂量化疗 霍奇金病（使用烷化剂进行治疗者） 软组织肉瘤（IV期） 转移的尤文肉瘤 表2 细胞毒药物性腺毒性风险评估(引自Donnez et al., Hum Reprod Update 2006) 高危组 中危组 低危组 环磷酰胺 顺铂 长春新碱 异环磷酰胺 卡铂 甲氨蝶呤 氮芥 多柔比星 放线菌素D（更生霉素） 白消安 博来霉素（争光霉素） 马法兰 巯基嘌呤 甲基苄肼 长春碱 氟烯唑胺 5-Fu 噻替派 苯丁酸氮芥 紫杉醇是乳腺癌及妇科恶性肿瘤化疗方案中的重要组成部分，目前其对人类卵巢储备的影响尚无翔实确切的研究结果来证明。但Tarumi等曾在鼠上进行紫杉醇的性腺毒性研究。他们发现紫杉醇主要导致鼠卵巢中的窦卵泡数减少，而窦前卵泡及始基卵泡数并无明显改变。如在用药后立即进行交配，鼠胎数及种植率将明显下降，但这一效应在停药24天后基本消失。说明紫杉醇对卵巢的影响可能是轻微以及短暂的[14]。 Chiarelli等曾在1999年提出放疗剂量的评价体系，并定义2,000 cGy以下为低剂量，2,000-3,500 cGy为中等剂量，3,500 cGy以上为高剂量。他们的研究结果表明，横膈以下的放疗比烷化剂和手术治疗均更容易导致卵巢功能衰竭。如果联用烷化剂及盆腹腔放疗，卵巢早衰的相对危险度（RR）为2.58-27[15-16]。 值得注意的是，由于目前多数肿瘤治疗方案都包括若干种化疗药物，而且放化疗可能同期进行，上述疾病以及治疗用药和放疗对性腺影响的评估常常受到干扰。因此，目前对患者生育力预后的评估是比较粗略的，部分治疗前被纳入卵巢早衰高危组的化疗患者，在治疗后仍然可能恢复月经周期并且妊娠、活产；同样，被纳入“中危”或“低危”组的患者在治疗后同样可能出现卵巢早衰。即使是在经历放、化疗后出现卵巢早衰的患者，若干年后仍可能恢复自发的卵巢活动并自然妊娠[17]。因此，在与患者及家属讨论是否需要为其采取生育力保存的措施时，必须考虑到这些不确定因素。 良性肿瘤或低度恶性肿瘤保守手术对女性生育力的影响 卵巢低度恶性(Low MalignantPotential, LMP)肿瘤指具有较清晰的卵巢上皮分层结构、显微乳头的形成以及核异型性，但不具有基质浸润的一类卵巢肿瘤。对这一类肿瘤的保守手术指的是保留子宫以及至少部分卵巢组织的一种手术方式，包括单侧附件切除、单侧卵巢囊肿剔除、双侧卵巢囊肿剔除、单侧附件切除+对侧卵巢囊肿剔除等[39]。研究表明，单侧附件切除手术具有较低的术后复发率，但生育力的保存在年轻、非浆液性肿瘤以及采取了单侧卵巢囊肿剔除的病例中最为理想。由于LMP肿瘤的复发病例多数仍然是非侵袭性的，单纯的切除手术仍然可以作为有效的治疗方法，进而为患者保存生育能力[40]。但是，在囊肿剔除的过程中，常常伴随相邻的部分卵巢皮质以及其中的各级卵泡丢失，从而导致卵巢储备的下降；这一现象在子宫内膜异位囊肿剔除术中的发生率约为92%，而在其他卵巢囊肿的剔除手术中则大约为82%[41-42]。在双侧卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术后，患者立即出现卵巢早衰的风险可达2.4%[43]。因此，如果患者年龄较大，或者卵巢储备不良，卵巢肿瘤剔除手术仍然很可能导致患者卵巢功能的显著下滑。护巢保卵自有方——生育力保存研究进展 最近10余年间，癌症患者生育力保存的研究取得了长足的进步，在欧美国家，为癌症患者保存生育力正逐渐成为肿瘤治疗当中的常规环节。其中，较为常用的技术有卵巢移位、卵子冷冻、性腺抑制药物及抗凋亡制剂、卵巢组织冷冻保存等方法。卵巢移位 卵巢移位的原理是将卵巢固定到远离放疗照射野的部位，从而减少生殖细胞的放射暴露。因此，如果患者需要接受颅脑及脊髓的照射，只需将卵巢固定到尽量远离躯体中轴线的位置，而不改变其与输卵管间的解剖关系。因此，术后患者仍有望自然妊娠。如果患者即将接受盆腔放疗，卵巢就需要被固定到前腹壁尽量远离盆腔的位置。在这一情况下，卵巢血供以及输卵管结构将被破坏，术后约有20%的患者会出现卵巢囊肿[18]。而且，由于盆腔结构改变，这些患者常常不能自然妊娠，而需要求助于IVF来受孕；然而，卵巢位置的改变将使取卵手术难度加大。既往文献报道卵巢移位保存卵巢功能的成功率为16-90%，并受患者年龄、放疗总剂量及分布方式、照射野与卵巢间的距离、射线集中程度、卵巢血供的改变等因素影响。值得注意的是，如果患者需要接受放化疗联合的治疗方案，由于化疗药物的作用是全身性的，此时，卵巢移位将不足以保护卵巢储备，因而治疗价值大打折扣，需要慎重选择[2]。卵子冷冻 卵子冷冻虽然能够较好地避免肿瘤细胞的重新种植，但这一方法要求肿瘤患者在放化疗前首先接受超促排卵治疗，意味着这些患者的肿瘤治疗需要延迟近1个月的时间，而且超促排卵药物在癌症患者中也往往是禁忌使用的。即使是通过超促排卵治疗获取卵子，每次能够获取的真正可用的卵子往往不超过10枚，因此患者通过这一方法成功怀孕以及活产的几率不超过2%。如果患者未婚，也没有性伴侣，那么所获取得卵子就不能被授精，而只能以卵子的形式冷冻，在此过程中可能伴随卵细胞的损伤，其冷冻复苏效果与胚胎冷冻相比较差[19]。研究结果表明，卵子冷冻复苏周期的活产率仅为1-5%/冷冻卵子[20-22]。目前报道的肿瘤患者通过生育力保存措施获得妊娠以及活产的病例中，采用的均是卵巢组织的冷冻保存，而并非卵子冷冻[23]。性腺抑制药物及抗凋亡制剂 除此以外，GnRHa、口服避孕药或孕激素预处理也是癌症生育力保存的一个经典思路。从理论上来说，由于在活跃增殖中的性腺细胞对放、化疗是最为敏感的，如果首先抑制性腺活动，使生殖细胞处于静止状态，可能会起到一定的保护作用[24]。但实际上，多数研究结果表明这些抑制内源性促性腺激素分泌的举措并非保存肿瘤患者生育力的有效方法，尤其是在使用性腺毒性较强的放疗或化疗方案时[25]。而且，在青春期前，由于卵泡的生长并不依赖于垂体来源的促性腺激素，下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈机制也尚未完善，对这一年龄段的病人来说，抑制性腺内分泌活动的治疗策略对卵巢储备的保护来说并无裨益[8,26]。此外，近年来，1-磷酸-鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphate,S1P)由于具有抗凋亡特性，也已被应用于卵巢的放疗保护中，但尚未应用于临床[27]。卵巢组织冷冻保存及再植技术特点及疗效 与上述几种方法不同，卵巢组织冷冻保存手术操作相对简单，能在短短的一小时内获取成千上万的各级卵泡，而且不受配偶有无的限制。由于手术创伤小，患者在手术当天即可恢复正常生活，并可以开始肿瘤化疗，因此不会延误疾病的诊治。在卵巢组织解冻移植回卵巢髓质上后，只要患者没有明显的盆腹腔病理情况，多数患者可以恢复卵巢内分泌功能，并且可以自然受孕，而不需要接受进一步的辅助生殖治疗。即使患者因为盆腹腔的疾病无法自然受孕，而需要求助于辅助生殖技术，移植的卵巢组织仍然可以为她带来天然的女性激素，对其身心健康意义重大[28]。1-6年以后，如果首次移植的卵巢皮质组织功能耗竭，还可以继续解冻剩余的卵巢组织再次移植，从而继续延长患者的生育年限[29]。 卵巢组织的获取可以通过皮质的部分切除以及卵巢的完全切除来完成。但是，由于卵巢髓质仍然是为再植的皮质提供血管床的最佳场所，目前仍然建议癌症患者在进行卵巢组织保存时至少保留一侧卵巢的髓质[30]。 对已经接受卵巢组织解冻移植患者的随访表明，虽然移植术后最初的几个月内血清抗苗勒管激素(AMH)以及抑制素B(Inhibin B)水平仍然非常低，FSH、LH仍处于高水平，且在此期间常常存在卵泡发育与血清性激素水平不一致、空卵泡等现象，但术后半年左右卵泡的生长、成熟、排卵等生理过程即可逐渐恢复[31]。在既往的病例中，多数患者在术后3-4个月可以恢复月经来潮，术后妊娠的中位时间为15个月。另外，维持规律月经周期所需的卵巢储备与建立妊娠所要求的卵巢储备相比是小得多的，因此，哪怕只将供体一侧卵巢皮质的30%移植给受者，移植的卵巢组织仍足以在术后至少2-4年内维持受者正常的月经周期[32]。卵巢组织的冷冻保存主要有玻璃化冷冻和慢速冷冻两种技术。不论采用何种冷冻方法，研究表明，窦前卵泡中的卵子对冷冻损伤最为敏感，而始基卵泡对冷冻、复苏以及移植后的缺血损伤的耐受性最好，因此是卵巢组织冷冻保存的主要目标卵泡群[17]。经过玻璃化冷冻，卵巢组织中近90%的卵泡可以得到保存，而慢速冷冻之后，仅42%的卵泡能经受冷冻和复苏的考验。因此，玻璃化冷冻是目前卵巢组织保存的首选方法。而且，由于卵巢皮质中的始基卵泡几乎全部聚集于距离皮质表面0.75mm以内的组织中，获取的卵巢皮质应被裁剪成厚度为0.75-1mm的薄组织片，这一点对最大限度地获取始基卵泡、获得最佳的冷冻效果以及在术后快速建立卵巢皮质血供都至关重要。此外，精细的显微缝合、术中持续的冲洗亦有助于预防微血栓的形成，从而降低术后卵巢皮质组织缺血损伤的风险，提高卵巢组织复苏再植的效率[6,23]。尽管如此，由于在冷冻复苏和再植后血管新生未完成时，仍然可能存在长约3-4天的缺血窗[17]，在此期间仍然可能有一部分卵泡由于氧化应激等原因闭锁、丢失。因此，一次手术移植的500-1,000枚窦卵泡中，将有超过50%由于缺氧等原因而丢失。所以，移植术后的患者虽然可以重获生殖功能，但仍然具有低储备、低反应的病理特征[33]。基于上述考虑，如果术前拟获取组织的一侧卵巢平均直径小于15mm，则应行一侧卵巢切除以及皮质冷冻，而不是部分皮质的获取和保存，以达到尽量多地保留始基卵泡的目的[2]；而且，在卵巢组织移植术后应鼓励患者保持规律性生活，以期在再植的卵巢组织储备进一步下降前尽快获得妊娠[31]。卵巢组织冷冻保存及再植风险及指征 卵巢组织冷冻以及再植应用于癌症生育力保存中的主要问题，是恶性肿瘤再植的风险评估。来自丹麦的研究结果表明，62名女性恶性肿瘤患者中，只有1名已经出现全身转移的晚期乳腺癌患者卵巢皮质中可以看到恶性肿瘤细胞，而在其他61人的卵巢皮质里，研究者们并未观察到肿瘤细胞的踪影，其中包括数例白血病患者。有作者认为，这一现象的出现是因为聚集始基卵泡的卵巢皮质最外层间质以致密纤维结缔组织为主，血供稀少[23]。临床实践中，对白血病等侵袭性高的血液系统恶性肿瘤，如果希望进一步降低肿瘤细胞残留于卵巢皮质组织中的风险，也可先进行一两次一线的化疗，之后再进行卵巢组织的获取以及冷冻保存。通过这一方法，仍然可以有不少的始基卵泡得到保存（C.Y. Anderson教授观点，未发表）。但是，对1981-2005年间5,571名死亡年龄在40岁以下的女性恶性肿瘤患者的尸体解剖研究表明，卵巢转移的比率为22.4%，其中各年龄段的胃癌卵巢转移几率均值为55.8%，结肠癌为26.6%，乳腺癌为24.2%，肺癌为23.4%，淋巴瘤为13.3%，子宫恶性肿瘤为13.1%，白血病为8.4%[34]。尽管在这一研究中，根据恶性肿瘤的分级以及分期估计的生存预后可能远远比目前临床上接受生育力保存的肿瘤患者差，但该研究仍然提示，在这一新兴技术中，卵巢组织中肿瘤细胞的灵敏、全面检测是实现其安全以及广泛应用的关键问题。因此，目前多数专家仍然主张对来自肿瘤患者的卵巢组织进行微小残留(Minimal Residual Disease,MRD)的检测，以降低肿瘤细胞随卵巢组织再植到患者体内的风险[8]。近年来MRD检测的常用技术包括肿瘤特异性的融合转录片段、异常染色体、重排的免疫球蛋白和T细胞受体的PCR检测，激光捕捉微切割(Laser Capture Microdissection)、免疫组化、免疫印迹法(Western Blot)、X-连锁的抗凋亡蛋白以及Fas配体检测，以及异常免疫表型的流式细胞检测等[2,35-36]。然而，由于目前的MRD检测技术仍有较大的局限性，在术前的知情告知中，肿瘤的微残留可能应得到充分的解释；事实上，这一可能性常成为左右医患双方决策的重要因素。 尽管如此，癌症患者卵巢组织冷冻保存及再植技术在部分欧美国家仍然得到了比较广泛的应用，早在2004年，已经有比利时的机构报道，146名癌症患者在他们的帮助下冷冻保存了自己的卵巢组织，其中2位患者在进入无瘤生存期后接受了卵巢组织的解冻移植，1人在术后10.5个月时自然妊娠，并顺利分娩1个体重3.72kg的健康女婴[33]。截至2011年为止，世界上共有12名肿瘤及血液系统患者（包括淋巴瘤、神经系统肿瘤、尤文肉瘤、多发性血管炎、乳腺癌、镰形红细胞病等）在战胜病魔后接受了卵巢组织解冻移植，她们在术后3-5个月自然地恢复了月经来潮，并在术后1-2年在没有接受任何辅助生育技术治疗的情况下，完全自然地怀孕，并一共诞下17个健康的婴儿，个别患者甚至生下了3个孩子；异体新鲜卵巢组织移植技术则带来了11个婴儿的降生[23]。可见，虽然已有不少癌症患者进行了卵巢组织的冷冻保存，但是真正接受了组织解冻以及再植的只占小部分。 总览目前全世界的卵巢组织冷冻保存以及再植病例，已经报道过的基础病种类如表3所示[37-38]。 表3 卵巢组织冷冻保存主要病例概览（引自 J. Donnez et al., Hum Reprod Update 2006; ,K.Oktay et al., Fertil Steril 2010 ） 恶性肿瘤 其他疾病 盆腔外肿瘤 由于各种原因拟行单侧/双侧卵巢切除者 骨肿瘤（骨肉瘤、尤文肉瘤） 良性卵巢肿瘤 乳腺癌 严重或复发性子宫内膜异位症 黑色素瘤 BRCA-1或BRCA-2突变携带者 神经母细胞瘤 小肠肿瘤 滑膜肉瘤 卵巢早衰高危人群 盆腔肿瘤 Turner综合征 盆腔肉瘤 卵巢早衰家族史 横纹肌肉瘤 需要接受化疗的自身免疫疾病患者 骶骨肿瘤 （系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、白塞氏病、 韦格纳肉芽肿、溶骨病等） 结直肠癌 早期宫颈癌 早期阴道癌 需行颅脑放疗的良性肿瘤 早期外阴癌 室管膜瘤 卵巢癌（IA期） 卵巢交界性肿瘤 系统性恶性肿瘤 拟行骨髓移植者 霍奇金淋巴瘤 血液系统良性疾病：镰形红细胞病、重症地中海贫血、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症等 非霍奇金淋巴瘤 对免疫抑制治疗无效的自身免疫性疾病 白血病 成神经管细胞瘤 肿瘤微残留虽然是难题，但MRD检测并非唯一的出路。目前有研究者提出以卵母细胞体外成熟(IVM)作为解决问题的策略。在对获取的卵巢皮质进行切割以及冷冻之前，如果其中尚有肉眼可见的窦卵泡存在，可以将其中的生发泡期(GV)卵细胞抽吸出来，去除部分卵丘颗粒细胞，然后以改良的玻璃化冷冻程序对其进行冷冻保存。通过这一处理，冷冻保护剂将更容易进入卵子，同时又能保留足够的卵丘颗粒细胞来进行解冻后的体外成熟培养。这一技术的好处是，如果患者的卵巢皮质被证实存在恶性肿瘤转移，由此获得的体外成熟卵子仍然可以为其创造受孕的机会[23]。 尽管当前的证据表明，卵巢组织冷冻保存以及再植手术具有良好的安全性，疗效显著，对患者而言这仍然是一项侵入性的操作，而且卵巢组织的获取仍然有可能导致患者卵巢储备的下降以及绝经年龄不同程度的提前。所以，卵巢组织冷冻保存作为生育力保护的一项措施，应该具有比较明确的适应征。由于近20年来，有关的研究进展较快，这一技术的指征已经并且也将继续经历着变革和修改。当前，多数临床证据支持下列手术指征[8,17]（表4）：表4 当前卵巢组织冷冻保存的医学指征（引自R A Anderson et al., Reproduction 2008, Wallace WH et al., Lancet Oncol 2005） 患者年龄≤30岁 尚无健存的后代 预计生存期>5年 肿瘤治疗导致卵巢储备耗竭的风险>50% 年龄>15岁者：无放、化疗史 年龄<15岁者：术前曾接受性腺毒性较小的化疗者仍可接受手术 已取得知情同意（未成年者由父母或监护人知情） 结语 随着恶性肿瘤等疾病发生和诊断的年轻化以及治疗技术的进步，患者生存期已得到显著的延长；同时，生育力保存也逐渐成为癌症治疗中具有重要生理及社会意义的环节。综合考虑原发病及治疗的种类和方案等因素后，育龄女性生育力受损的程度可以得到估计，而在多种生育力保存措施中，卵巢组织冷冻保存及再植有望成为金标准。然而，由于存在恶性肿瘤微残留的风险，这一技术的临床应用目前受到一定的限制。肿瘤细胞微残留检测技术以及卵母细胞体外成熟的发展可能为这一难题的解决提供有力的支持。为了珍藏千万希望，我们已经在路上。风雨兼程，一路奔走，只期一朝天伦圆满，善之至矣。参考文献[1]A. Jemal, R. Siegel, E. Wardetal. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin，2006，56（2）：106-130[2]P. Jadoul, M. M. Dolmans, J.Donnez. Fertility preservation in girls during childhood: is it feasible,efficient and safe and to whom should it be proposed? Hum Reprod Update，2010，16（6）：617-630[3]J. Blatt. Pregnancy outcome inlong-term survivors of childhood cancer. Med Pediatr Oncol，1999，33（1）：29-33[4]S. M. Horwitz, S. J. Horning.Advances in the treatment of Hodgkin's lymphoma. Curr Opin Hematol，2000，7（4）：235-240[5]E. C. Larsen, J. Muller, K.Schmiegelowet al. Reduced ovarian function in long-term survivors of radiation-and chemotherapy-treated childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab，2003，88（11）：5307-5314[6]N. Kagawa, S. Silber, M.Kuwayama. Successful vitrification of bovine and human ovarian tissue. ReprodBiomed Online，2009，18（4）：568-577[7]W. H. Wallace, A. B. Thomson,T. W. Kelsey. The radiosensitivity of the human oocyte. Hum Reprod，2003，18（1）：117-121[8]W. H. Wallace, R. A. Anderson,D. S. Irvine. Fertility preservation for young patients with cancer: who is atrisk and what can be offered? Lancet Oncol，2005，6（4）：209-218[9]B. Martinez-Madrid, J. Donnez.Cryopreservation of intact human ovary with its vascular pedicle--orcryopreservation of hemiovaries? Hum Reprod，2007，22（6）：1795-1796, 1796-1797[10]M. J. Faddy, R. G. Gosden, A.Gougeonet al. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life:implications for forecasting menopause. Hum Reprod，1992，7（10）：1342-1346[11]M. D. Littley, S. M. Shalet, C.G. Beardwellet al. Radiation-induced hypopituitarism is dose-dependent. ClinEndocrinol (Oxf)，1989，31（3）：363-373[12]J. E. Hall, K. A. Martin, H. A.Whitneyet al. Potential for fertility with replacement of hypothalamicgonadotropin-releasing hormone in long term female survivors of cranial tumors.J Clin Endocrinol Metab，1994，79（4）：1166-1172[13]L. E. Bath, W. H. Wallace, H.O. Critchley. Late effects of the treatment of childhood cancer on the femalereproductive system and the potential for fertility preservation. BJOG，2002，109（2）：107-114[14]W. Tarumi, N. Suzuki, N.Takahashiet al. Ovarian toxicity of paclitaxel and effect on fertility in therat. J Obstet Gynaecol Res，2009，35（3）：414-420[15]A. M. Chiarelli, L. D. Marrett,G. Darlington. Early menopause and infertility in females after treatment forchildhood cancer diagnosed in 1964-1988 in Ontario, Canada. Am J Epidemiol，1999，150（3）：245-254[16]J. Byrne, T. R. Fears, M. H.Gailet al. Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence.Am J Obstet Gynecol，1992，166（3）：788-793[17]R. A. Anderson, W. H. Wallace,D. T. Baird. Ovarian cryopreservation for fertility preservation: indicationsand outcomes. Reproduction，2008，136（6）：681-689[18]P. Morice, L. Juncker, A. Reyetal. Ovarian transposition for patients with cervical carcinoma treated byradiosurgical combination. Fertil Steril，2000，74（4）：743-748[19]K. Oktay, A. P. Cil, H. Bang.Efficiency of oocyte cryopreservation: a meta-analysis. Fertil Steril，2006，86（1）：70-80[20]J. J. Stachecki, J. Cohen. Anoverview of oocyte cryopreservation. Reprod Biomed Online，2004，9（2）：152-163[21]Setti PE Levi, E. Albani, P. V.Novaraet al. Cryopreservation of supernumerary oocytes in IVF/ICSI cycles. HumReprod，2006，21（2）：370-375[22]A. Borini, R. Sciajno, V. Bianchietal. Clinical outcome of oocyte cryopreservation after slow cooling with aprotocol utilizing a high sucrose concentration. Hum Reprod，2006，21（2）：512-517[23]S. J. Silber. Ovarycryopreservation and transplantation for fertility preservation. Mol Hum Reprod，2012，18（2）：59-67[24]Z. Blumenfeld. Ovarianrescue/protection from chemotherapeutic agents. J Soc Gynecol Investig，2001，8（1 Suppl Proceedings）：S60-S64[25]D. Meirow, H. Lewis, D.Nugentet al. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in micetreated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurateinvestigative tool. Hum Reprod，1999，14（7）：1903-1907[26]D. Meirow, D. Nugent. Theeffects of radiotherapy and chemotherapy on female reproduction. Hum ReprodUpdate，2001，7（6）：535-543[27]Y. Morita, G. I. Perez, F.Pariset al. Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acidsphingomyelinase gene or by sphingosine-1-phosphate therapy. Nat Med，2000，6（10）：1109-1114[28]A. C. Varghese, S. S. duPlessis, T. Falconeet al. Cryopreservation/transplantation of ovarian tissueand in vitro maturation of follicles and oocytes: challenges for fertilitypreservation. Reprod Biol Endocrinol，2008，6：47[29]S. J. Silber, M. DeRosa, J.Pinedaet al. A series of monozygotic twins discordant for ovarian failure:ovary transplantation (cortical versus microvascular) and cryopreservation. HumReprod，2008，23（7）：1531-1537[30]J. Donnez, M. M. Dolmans, C.Pirardet al. Allograft of ovarian cortex between two genetically non-identicalsisters: case report. Hum Reprod，2007，22（10）：2653-2659[31]D. Meirow, J. Levron, T.Eldar-Gevaet al. Monitoring the ovaries after autotransplantation ofcryopreserved ovarian tissue: endocrine studies, in vitro fertilization cycles,and live birth. Fertil Steril，2007，87（2）：417-418[32]J. Smitz, M. M. Dolmans, J.Donnezet al. Current achievements and future research directions in ovariantissue culture, in vitro follicle development and transplantation: implicationsfor fertility preservation. Hum Reprod Update，2010，16（4）：395-414[33]J. Donnez, M. M. Dolmans, D.Demylleet al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreservedovarian tissue. Lancet，2004，364（9443）：1405-1410[34]K. Kyono, M. Doshida, M. Toyaetal. Potential indications for ovarian autotransplantation based on the analysisof 5,571 autopsy findings of females under the age of 40 in Japan. FertilSteril，2010，93（7）：2429-2430[35]D. A. Silasi, A. B. Alvero, J.Moret al. Detection of cancer-related proteins in fresh-frozen ovarian cancersamples using laser capture microdissection. Methods Mol Biol，2008，414：35-45[36]D. Meirow, I. Hardan, J. Doretal. Searching for evidence of disease and malignant cell contamination inovarian tissue stored from hematologic cancer patients. Hum Reprod，2008，23（5）：1007-1013[37]K. Oktay, O. Oktem. Ovariancryopreservation and transplantation for fertility preservation for medicalindications: report of an ongoing experience. Fertil Steril，2010，93（3）：762-768[38]J. Donnez, B. Martinez-Madrid,P. Jadoulet al. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: a review.Hum Reprod Update，2006，12（5）：519-535[39]P. Morice, S. Camatte, HassanJ. Elet al. Clinical outcomes and fertility after conservative treatment ofovarian borderline tumors. Fertil Steril，2001，75（1）：92-96[40]M. Kanat-Pektas, M. Ozat, T.Gungoret al. Fertility outcome after conservative surgery for borderlineovarian tumors: a single center experience. Arch Gynecol Obstet，2011，284（5）：1253-1258[41]T. Hachisuga, T. Kawarabayashi.Histopathological analysis of laparoscopically treated ovarian endometrioticcysts with special reference to loss of follicles. Hum Reprod，2002，17（2）：432-435[42]E. Dogan, E. C. Ulukus, E.Okyayet al. Retrospective analysis of follicle loss after laparoscopic excisionof endometrioma compared with benign nonendometriotic ovarian cysts. Int JGynaecol Obstet，2011，114（2）：124-127[43]M. Busacca, J. Riparini, E.Somiglianaet al. Postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision ofbilateral endometriomas. Am J Obstet Gynecol，2006，195（2）：421-425

我家亲戚长期吃一种A药，吃了一个月左右，TA的肿瘤没了。我发现了根除肿瘤的办法了吗？可以断定是这种药把TA的肿瘤治好了吗？如果我是医生，我可以推荐给别的病人都吃吗？ 直觉是不可以的。 是不是就算他不吃这个药也会好呢？他平常还吃这么多东西，也许还练太级，会不会是太极治好的呢？即使真有效，是不是别的人也有效呢？ 那我这个发现有没有价值呢？ 一个医生根据几十年的临床经验觉得B药安全可靠、有效，另一个医生觉得B药不行，只有C药才正确。怎么知道到底哪个药有效 1 我们很难通过观察单个患者用药的结果来严谨判断药物的有效性。正因为如此，大样本的随机的对照临床试验应运而生。 我们找出200个同样的病人，100个服A药，100个不服，服用的100个病人寿命平均延长了5年（如果真有5年，那就发达了。因为在癌症治疗药物中，那是非常了不起的时间了，很多大牌明星药都还在以“日”或者“月”来衡量）。那我们就很有信心了。 随着样本量的增多，比如增多到几千个，对这个药物的效果就更放心了。 我们就把这群符合条件的人分成两组，一组治疗，一组不治疗。 但是治疗组的病人可能觉得自己有了神药，很有信心，走路带风，即使不吃药也比不治疗组生存延长。 所以不能分成治疗组和不治疗组，而是分成“对照组”和“治疗组”，随机的，病人和医生都不能进行选择进入哪组。 对照组服用安慰剂，安慰剂和治疗药物无论从外形、味道都难以分辩，医生和病人都不知道到底分在了哪一组。就叫做“双盲试验”了，这样将药物组和安慰剂组结果进行对比，就可排除安慰剂带来的虚假疗效。 2 其实病人入不入临床试验，最担心的就是会不会副作用很大。 在进入人体试验之前，各种药物都会在离体细胞及动物实验中验证，在证实相对有效和安全后，才会正式进入临床试验。 虽然这样听起来还是不大可靠，但是其实每一步都会有很严格的实验数据支持和伦理审查。 就是一大帮各领域专家坐在一起研究这个试验会不会损害受试者。要有充分的科学依据和科学方法。要符合现行的相关管理法规。 而且受试者可以在任何时候没有任何理由提出退出试验。 4 我家那个亲戚吃的那种A药这么有效，赶紧做试验啊。 一般来讲，一种原研药从实验室证实有效到上市大约需要10年时间。因为要有足够的证据证明其有效性和安全性。 开始临床前阶段，先在细胞上证明疗效，然后在老鼠上做实验，老鼠安全有效才可以进一步进入人体，一般这个阶段需要2-3年。 上市前要做3期，需要7-8年时间，上市后继续监测就是IV期。一般来说，I期看安全性，II期看疗效，III期和现有标准方案做对比。 我们在三甲医院看到的大部分临床试验都是II期或III期的，基本其疗效和安全性都已经比较明确的啦。 4 药厂花这么多钱来做这些临床试验，肯定是前期的数据支撑下很有信心比目前最好的治疗方案效果好，副作用少，才可能花上可能上亿的金钱来做试验。 不可能随随便便搞个不明确的，效果不好，副作用又多的，上到三甲医院一做，副作用多，统计数据不好看，产品卖不出去。对药厂的损失可不是小数目。 而且医生一看，原来用开的都直呼上当，不敢再用。 所以药厂肯定不会做这等蠢事。他要拿出来做试验的肯定是最有信心的头牌。 很多肿瘤的临床试验，一般都是跟目前最正统的治疗方案相比，即使再不幸运，随机分入对照组，也是用目前相对来说最好的治疗方案来治疗，反正不参加试验也是用这个药，参加了还不用自己掏钱。 肿瘤新药日新月异，新研发的药都是超超贵，医保滞后，肯定不覆盖，即使了解有这种药可能有效，普通家庭也负担不起几个月，用金钱买时间。更可能的是有钱也没地方买。 这时，临床试验来了，可以免费用上目前世界上可能最好的治疗这个病的新药。 现在在中国进行的很多是药物的生物等效性试验，主要是国外大药厂的正牌药已经出来了，但是贵得离谱。 中国的仿制药跟上，要证明两种药的药代动力学一致，极少出现安全性问题，但是价格可能便宜不是一点半点。 5 每一个正规的临床试验都有很复杂的完整的一整套设计流程，有明确的严格的准入标准和排除标准。我们可以一条条的对，只要符合条件的就可以大胆的去尝试。 每个临床试验都会有附联系人的联系方式，我们可以通过发邮件、打电话、登门挂号等各种方式联系。 甚至国外的部分试验也是对国人开放的，只要你符合其中的条件，都可以去尝试。 世界最大临床试验注册中心在美国，网址是：clinicaltrials.gov/ 中国分中心在四川大学华西医院，网址是：chictr.org.cn/ 或者微信其实也可以搜索到很多医院正在开展招募临床试验的信息。 科技在不断的进步，新药新技术层出不穷。总会有很多幸运的病人在新药研发中获益。 临床试验绝不是把人当“小白鼠”，它是很多绝境中的癌症病人的一条希望之路。 而且很多新药都是免费的，免费的！ 很多土豪药厂，与之对比的有效的传统治疗方法比如化疗药也免费，干脆，复查的CT等照片费用也免费，免费你还不愿来，那来回的交通费也给你免了。 遇上这等好事，赶紧的...